核心聚焦 2023年国际阿尔茨海默病大会(AAIC)前沿报告

发布日期：2025-04-05 08:21    点击次数：88

1 AD治疗进展及临床试验结果 1.1 AD新药进展 本次会议上，礼来公司（Eli Lilly）报告了AD新药Donanemab的最新研究成果[1]，这是一种靶向β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）的单克隆抗体，用于清除AD患者大脑中的Aβ沉淀，以期达到AD的治疗或延缓的效果。 在其多中心的III期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2中，一共1736名符合标准的轻度认知障碍（Mild mild cognitive impairment，MCI）患者被按照1:1的比例随机分配到干预组（静脉注射Donanemab）和对照组（静脉注射安慰剂）。在进行干预前，受试者接受了18F-flortaucipir PET扫描以评估tau蛋白病理水平，据此被分为低/中tau组和高tau组（更高意味着处于更晚期的AD疾病状态）。其研究的主要终点是76周后受试者的阿尔茨海默症综合评定量表分数（Integrated Alzheimer's Disease Rating Scale，iADR，越低代表AD症状越重）变化。而次要终点除了包括传统的认知评估量表诸如简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination，MMSE）外，还涵盖了多个与脑内蛋白质沉积和脑容量相关的生物标志物，见表1。 表1 主要与次要终点指标

Tab 1. Primary and secondary endpoints

365建站客服QQ：800083652365建站 类型 指标 描述 主要指标 iADRS 主要指标，是综合ADAS-Cog13和ADCS-iADL两个量表得到的，用于衡量患者从MCI进展到AD的程度，范围为0~144，分数越低代表认知受损越严重 次要指标 MMSE 用于评估认知功能的得分 AD评估量表-认知子量表（Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscal 13, ADAS-Cog13） 用于评估认知症状的量表 临床痴呆评分总和量表（Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes, CDR-SB） 用于评估痴呆症状严重度的量表，范围为0~18，数值越高代表痴呆的症状越严重 工具性日常生活能力量表（Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living inventory, ADCS-iADL） 用于评估日常生活功能的得分 脑内淀粉样斑块沉积 通过18F-florbetapir PET测量 脑内tau蛋白沉积 通过18F-flortaucipir PET测量 脑容量 通过体积磁共振成像（volumne Magnetic Resonance Imaging，vMRI）测量 药代动力学 Donanemab在稳态下的平均血清浓度 抗Donanemab抗体 具有抗Donanemab抗体的参与者数量 临床试验的最终结果显示，Donanemab在整个治疗过程中都发挥了作用，且在治疗的第18个月表现出最强的疗效。在临床指标上，干预组的iADRS和CDR-SB得分都显著优于对照组（全部受试者中，两组iADRS得分变化的差异=2.92，P<0.001;两组CDR-SB得分变化的差异=-0.7，P<0.001），见表2。此外，该药物在早期AD被试（中/低tau组）中表现出更为出色，能够将认知功能下降的速度减缓60%。值得注意的是，47%处于疾病最早期的患者在使用Donanemab后AD临床症状没有出现进一步的进展。 表2. Donanemab干预组与对照组的差异

Tab 2. Differences between Donanemab intervention and control group

第76周相较基线变化值 人群 干预组 对照组 组间差异 P值 iADRS 中/低tau -6.02 -9.27 3.25（1.88~4.62） P < 0.001 全部 -10.2 -13.1 2.92（1.51~4.33） P < 0.001 CDR-SB 中/低tau 1.2 1.88 -0.67（-0.95~-0.40） P < 0.001 全部 1.72 2.42 -0.70（-0.95~ -0.45） P < 0.001 和同类的抗体药一样，Donanemab的副作用主要是与Aβ相关的影像学异常（Amyloid-Related Imaging Abnormalities, ARIA，干预组发生率36.8%，对照组发生率14.9%）。然而，大多数受试者并未出现明显的症状，这或许意味着ARIA不会显著影响患者的长期治疗效果，未来仍需更多的研究来证实这一点。此外，由于受试者主要为老年白人男性，因此结果的外推性仍需进一步验证。 目前，礼来公司已经向美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）提交了Donanemab的上市申请，该药物有望在不久的将来得到批准并投入临床应用。 1.2 CRISPR基因编辑疗法 除了聚焦Aβ抗体的疗法，AAIC大会上还分享了两种基于成簇的规律间隔的短回文重复序列（Clustered regularly interspaced shortpalindromic repeats，CRISPR）基因技术在AD治疗中的应用。 其中一项来自美国加州大学圣地亚哥分校的Brent Aulston博士团队[2]，他们开发了一种针对淀粉样蛋白前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）的基因编辑策略，这是一种影响Aβ生成的重要基因。一方面，该基因某些低频突变位点（A673T、A673V）可能具有神经保护作用;另一方面，分布在编码Aβ的α-、β-以及γ-分泌酶的突变位点，能够使突变后的APP蛋白可以通过调节兴奋性N-甲基-D-天门冬氨酸（N-Methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体，导致细胞死亡的同时上调APP经β-分泌酶通路的水解，增加Aβ产生[3]。Aulston博士希望通过基因编辑的方法减少Aβ产生，同时增加其神经保护作用。研究人员在AD小鼠模型中进行了初步验证，CRISPR处理可减少Aβ斑块和相关炎症标志物，增加神经保护性APP产物，并纠正行为和神经系统功能缺陷。值得注意的是，并未观察到小鼠产生不良副作用。在动物实验初步验证了治疗策略的安全性和有效性后，Aulston博士表示未来将有望把APP CRISPR编辑技术用于人体测试。 另一项是由杜克大学研究者提出的，这是一种基于（CRISPR/CRISPR-associated protein 9， CRISPR/dCas9）技术的表观基因组疗法，旨在减少AD最重要的风险基因APOE ε4的相关发病风险。APOE基因有三种等位基因，ε2、ε3、和ε4，其中ε4是最强的致病因素，携带一个ε4的人患AD风险增加2~3倍，而同时携带两个ε4则会进一步增加患病风险，大约为8~12倍。杜克大学的Boris Kantor博士表示，他们的主要候选方案能够显著降低AD患者诱导多能干细胞衍生的微型大脑以及人源化小鼠模型中的APOE ε4水平，而不改变中性或具有保护作用的其他APOE变体的水平。Kantor认为：“这些发现初步验证了CRISPR/dCas9技术作为一种潜在的新策略，能够被用于治疗甚至可能预防目前尚无治愈方法的AD” 。这也推动了AD领域向精准医学发展[2]。 1.3 非药物干预措施 AAIC也强调了非药物干预措施，其中主要包括“老年人老龄化与认知健康评估”（ Aging and Cognitive Health Evaluation in Elders, ACHIEVE）研究的结果。ACHIEVE研究是目前关于使用助听器减少听力损失的老年人长期认知功能下降的最大规模的随机对照临床试验[4]，其研究结果发表于《Lancet》杂志。 听力损失（hearing loss，HL）是已知的痴呆的可调控风险因素中占比最高的单个因素，约8%的痴呆病例发生可归因于中年时期的HL[5]。横断面研究及纵向研究均已表明，HL与痴呆发病率增加、认知功能下降均显著相关[6]。既往研究表明，与无HL者相比，未使用助听器的HL者患全因痴呆症的风险增加，而使用助听器的HL者患全因痴呆症的风险没有增加。一项关于8个研究的Meta分析显示[7]，与未矫正听力损失的参与者相比，助听器使用者出现长期认知功能下降的风险显著降低（风险比HR 0.81，95% CI 0.76~0.87，异质性I2=0%）。而近期的机制研究发现[8]，使用助听器能够通过改善HL患者的孤独感（1.8%~3.9%）、社交孤立（0.4%~1.5%）和抑郁情绪（3.5%~9.2%），达到提高患者的认知功能、降低痴呆风险的目的。 ACHIEVE研究是一项多中心的RCT研究，其研究对象是70~84岁患听力损失未经治疗且没有严重认知障碍的成年人。招募的受试者来自两个人群共977人，一部分是来自“社区动脉粥样硬化风险”（Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）研究的238人，另一部分是新招募的739名健康志愿者。受试者按照1:1的比例分配到干预组（使用助听器、接受听力专家的指导咨询）和对照组（接受慢性病预防的健康教育）。研究的主要意向性分析（intention-to-treat）终点是3年后的总体认知分数。 研究发现，ARIC人群与新招募的受试者相比，年龄更大，基线的认知分数更低，有更多的认知下降的风险因素。在全部研究人群中，干预组和对照组相比，3年的认知改变无显著差异（差值=0.002，P=0.96，单位为每标准差，下同）。在预先设计的亚组分析中，新招募人群的干预组和对照组也无显著差异（-0.061，P=0.18）。但是，在ARIC人群中，听力干预将轻度至中度听力损失的老年人认知下降速度减缓了48%（0.191，P=0.027）。因此，听力干预对于认知下降风险较高、年龄较大的听力损失人群，可能可以显著降低认知下降的速度。 ACHIEVE研究的主要研究者之一，来自约翰霍普金斯大学医学院的Frank R Lin教授指出，认知能力下降风险较高的听力损失老年人可能从听力干预中获益最多，听力干预可同时改善沟通能力、社会功能并减少孤独感，所以目前建议老年人定期检查听力，听力出现问题时应及时干预治疗。 2 新AD临床诊断标准 AD是一种隐匿起病并逐渐进行性发展的神经变性疾病。通常情况下，在临床确诊AD时，已经错过了最佳的干预窗口。 美国国家衰老研究院-阿尔茨海默病学会（National Institute on Aging - Alzheimer's Association，NIA-AA）在2018年提出了AD诊断的AT（N）研究框架，以生物学方式对AD进行定义。然而，当时验证的生物标志物主要基于脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）分析或正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）成像。然而，CSF检查需要侵入性操作，而PET成像费用高昂，受到设备可用性等限制。相比之下，外周血液检测费用较低，速度较快，操作简便，也更易于推广。因此，外周血液检测对于早期识别AD具有显著的潜在价值。近年来，越来越多的证据表明，基于血液的生物标志物在AD诊断中具有潜在价值。一些具有出色诊断性能的血浆生物标志物已经开发并通过临床验证，这使得AD的生物学诊断（之前需要依赖PET或CSF检测）更具可行性。这一发展有望通过广泛的临床应用来降低AD诊断的成本。 目前，AD的治疗方法仅具备症状缓解的效果，无法改变疾病的自然进程。值得关注的是，AD新药Leqembi和Donanemab均在早期AD患者中疗效更加显著，因此对AD早期患者的准确识别至关重要，而这需要基于生物标志物的精确诊断。此外，根据AT（N）框架的新认识，液体和影像学生物标志物不可互相替代，这也推动了AD诊断标准的革新。 在2023年AAIC上发布的一项最新的AD诊断指南草案，将生物标志物分为三大类，见表3：（1）AD核心生物标志物，包括反映Aβ积聚的生物标志物（A），如CSF/血浆Aβ42/40、amyloid-PET;和tau病理生物标志物（T），如CSF/血浆p-Tau181、CSF/血浆p-Tau217、tau-PET;（2）对AD发病机制至关重要但也与其他神经变性疾病相关的非特异性生物标志物，包括神经元退变或损伤的生物标志物（N），如CSF/血浆神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）、结构性磁共振脑区萎缩、FDG-PET;和炎症/免疫生物标志物（I），如CSF/血浆胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）;（3）非AD病理生物标志物，包括血管性脑损伤生物标志物（V），如脑梗死、白质高信号、血管周围间隙扩大;和α-突触核蛋白生物标志物（S），如CSF α-突触核蛋白种子扩增测定（α-synuclein seed amplification assay，αSyn-SAA）。根据AD核心生物标志物的异常，即可进行AD诊断。需要注意的是，只有经过严格验证的生物标志物（体液或PET）才能用于临床诊断目的。其次，建议对所有生物标志物截断值附近的结果保守解释。此外，AD的诊断应基于生物标志物阳性以及临床症状的双重考虑，仅有生物标志物阳性不能被视为AD的诊断依据。 表3 AD生物标志物类别汇总

Tab 3. summary of AD biomarkers

生物标志物类别 体液 影像 AD核心生物标志物 A （Aβ病理标志物） Aβ42/40 Amyloid-PET T （tau病理标志物） p-Tau181，217 Tau-PET AD非特异性生物标志物 N（神经元退变或损伤标志物） NfL 结构性磁共振脑区萎缩，FDG-PET I（炎症/免疫生物标志物） GFAP 非AD病理生物标志物 V（血管性脑损伤生物标志物） 脑梗死、白质高信号、血管周围间隙扩大 S（α-突触核蛋白生物标志物） αSyn-SAA 新的诊断方法采用了类似于癌症分期诊断的策略，取消了“轻度”、“中度”、“重度”等表述。根据异常生物标志物的存在情况，AD被分为a、b、c和d四个生物学阶段，见表4。同时，根据患者认知损伤的严重程度，AD被细分为0期至6期7个临床阶段。0期表示患者没有明显的临床症状，也不存在生物标志物异常，但携带有确定使其发展为AD的基因。1期患者尚无明显症状，但存在生物标志物异常。2期至6期患者分别有不同程度的认知损伤，2期患者存在轻度可检测的认知下降，但日常生活功能受影响较小。3期患者出现认知功能障碍，并影响到日常生活能力，大致相当于之前标准中的轻度认知障碍阶段。4、5、6期则分别相当于轻度、中度和重度痴呆阶段。 表4 AD的生物标志物阶段分期

Tab 4. The staging of AD based on the biomarker diagnosis

生物阶段 a初期 b早期 c中期 d晚期 PET影像生物标志物 amyloid PET tau PET（中颞叶tau沉积） tau PET（中度新皮层tau沉积） tau PET（重度新皮层tau沉积） A+T- A+TMTL+ A+TMOD+ A+THIGH+ 体液生物标志物 Aβ42/40，pTau181，217，231 pTauT205 MTBR-243（尚待验证） 非磷酸化tau片段（尚待验证） 目前，一些针对AD的外周血检测方法尚未获得正式批准，但随着新指南的推进，这些实验室诊断技术有望迎来快速发展。未来，血液生物标志物可被用于早期检测AD病理学变化，从而缩短诊疗时间，成为AD转诊路径中的重要工具。具体而言，即检测到血液生物标志物异常时，需要进一步进行认知功能评估及AD的确诊;而当血液生物标志物水平正常时，将有助于排除AD病理学诊断，从而进行其他导致认知下降的病因筛查，以减少不必要的CSF和PET影像检查。 AD的诊断方法在近四十年的时间内经历了从临床-病理学诊断、临床-生物学诊断，到单纯生物学诊断的演变。诊断标准不断推陈出新，其准确性逐渐提高，临床关口逐渐前移。基于生物标志物的AD精准诊断和分期从研究到临床的过渡已经成为一个趋势，未来也需要围绕体液和PET生物标志物的标准化和可及性做大量的工作。就像用于血管风险监测的胆固醇标志物和用于糖尿病诊断的葡萄糖和糖化血红蛋白水平一样，AD的诊断也需要划定更具体的体液和PET生物标志物的异常截断值并在不同临床队列中进行验证。此外，对tau蛋白翻译后修饰的更深入理解可能会促进基于生物标志物的AD分期的完善。大规模的观察性研究和临床试验应在更多样化和更具代表性的队列中进行。在生物样本检测流程的标准化/统一化，tau PET量化的标准化，以及所有体液和PET生物标志物截断值的标准化的基础上，联合所有生物标志物（包括核心AD生物标志物、非特异性AD生物标志物和非AD病理生物标志物）以及人口统计学和遗传学，创建一个全面的AD风险分层体系也是必要的。 3 血液检测 在2023年的AAIC大会上首次报告的技术和实践进展表明，基于血液的AD生物标志物具有简便性、可运输性和诊断价值，有望未来能够在家中由患者或家属自行测试。 技术层面上，血液检测的方法在本次大会上有了新的突破。瑞典哥德堡大学的研究团队引入了一种新颖的指尖采血测试方法[9]。该测试采用一滴点卡上的血液，在其干燥后成功地检测出了AD的相关生物标志物，并且能够在不需要温度控制或冷却的条件下实现在两国间的隔夜运输。研究者Hanna Huber进一步阐释称，当前AD的血液测试存在多种挑战，如需前往医疗诊所、由专业人员操作、以及必须遵循严格的时间和温度存储规定等。若有一种方法能在家中简易地进行血液检测，无论是患者独立操作还是由看护人员辅助，都将大大提高血液测试的可及性。如果未来有更多的实证研究来支持这一成果，这种新型检测方法将提供一种快速、无创且经济高效的选择，就像糖尿病患者每天自我检测血糖一样，为早期诊断及高风险患者的监测开创了新的可能性。这对于农村地区或其他医疗资源较少的地区尤其有价值。 实践层面上，瑞典隆德大学的一个研究团队首次开展了研究，考察了基于血液的AD生物标志物在初级保健环境（社区和家庭）中的应用情况，并将其与初级保健医生的诊断准确性进行了对比[10]。结果表明，血液检测在识别AD相关变化方面的准确率超过80%，明显优于研究中无法使用该检测的医生。研究表明，由于诊断错误，超过50%患有AD的患者没有接受治疗，30%的非AD患者接受了错误的治疗。Palmqvist博士进一步指出，由于缺乏准确的诊断工具，初级保健医生目前很难识别AD，这常常导致诊断的不确定性和不当治疗。而这项新的研究成果表明，针对AD的血液测试有可能成为提高诊断准确率、及时治疗的关键。 4 危险因素及预防 4.1 阿片类药物 痴呆症的老年患者通常合并疼痛症状[11-12]。若缺乏对疼痛的正确识别和管理，可能会使痴呆症患者行为心理症状加重、健康状况恶化、生活质量降低[13]。因此，在痴呆症的治疗中疼痛管理至关重要。阿片类药物是一类常见的镇痛药物，在过去十年，痴呆症患者对其使用大幅增加。与非患病人群相比，痴呆症患者对强效阿片类药物，特别是透皮贴剂（如芬太尼和丁丙诺啡）的使用频率更高[14]。 根据AAIC大会上发表的研究报告，阿片类药物可能会使患有痴呆症的老年人面临更高的死亡风险。在丹麦痴呆症研究中心，研究人员使用了2008年至2018年期间丹麦被诊断患有痴呆症65岁及以上患者的数据。其中，42%的痴呆症患者服用过阿片类药物处方。他们发现，33.1%的研究参与者在首次开出阿片类药物处方后的180天内死亡，而未服用过阿片类药物的研究参与者只有6.4%的人死亡[15]。在对组间可能存在的差异进行调整后，超额死亡风险增加了4倍。死亡风险在前14天中最大，所有阿片类药物的死亡率都增加了11倍。由于痴呆症患者可能无法有效地表达疼痛的部位和严重程度，医生仔细评估使用止痛药的风险和获益是十分必要的。 4.2 慢性便秘 全球大约有16%的人饱受便秘困扰[16]，其中老年人由于缺乏纤维素饮食、缺乏锻炼或使用某些治疗其他疾病的便秘药物等原因，便秘发生率更高。在2023年的AAIC大会上，马萨诸塞大学阿默斯特分校的研究人员报告，长期便秘（每三天或更长时间排便一次）的人认知能力明显下降，慢性认知衰老进程比排便规律健康的人快3年。 此外，得克萨斯大学圣安东尼奥分校的研究人员还进行了肠道健康与大脑之间关系的新研究。他们发现认知能力较差的人体中梭菌和瘤胃球菌水平更低，另支菌和假丁酸弧菌的水平更高[17]。这项研究确定了与痴呆症风险增加有关的特定肠道细菌，以及可能具有神经保护作用的肠道细菌。 人体是一个有机的整体，当一个系统发生病变时，也会影响到其他系统。尽管消化系统与认知功能之间的关联仍有许多未解之谜，但这些研究可能为预防和治疗痴呆症带来新方法。将来也许可以通过预防便秘、控制相关肠道细菌的丰度，达到保护大脑健康和认知功能的目的。 4.3 晚年志愿服务 参加志愿者活动可以使老年人增加社会接触，刺激其认知功能，从而保护大脑。但是，目前还缺乏在大规模、多种族的人群中关于志愿服务和认知功能之间的关系的研究。来自美国加州大学戴维斯分校的Yi Lor在AAIC会议首次报道了其研究团队有关晚年志愿服务与认知功能、认知下降关系的研究。 这项研究纳入了凯泽健康老龄化和多样化生活体验研究（Kaiser Healthy Aging and Diverse Life Experiences Study，KHANDLE）和非裔美国人健康老龄化研究（Study of Healthy Aging in African Americans，STAR）两个队列共2476名受试者，其中包括48%黑人、20%白人、17%亚裔和14%拉丁裔。受试者中1167人在基线前12个月内参加过志愿服务活动。研究人员发现，在校正年龄、性别、教育、收入和调查方式（电话或面对面）等协变量后，志愿服务与基线时更好的执行功能（β=0.184）和言语情景记忆（β=0.114）显著相关。此外，志愿服务与更少的认知下降相关，但未达到统计学显著水平。 通过这项研究，Lor指出志愿服务对于晚年更好的认知功能可能很重要，且参加志愿服务可以作为所有老年人的简单易行的预防AD和相关痴呆的干预措施。AD协会首席任务和现场运营官Donna McCullough由此鼓励所有年龄和背景的人参与当地的志愿服务，这不仅有益于他们的社区，并且可能有益于他们自己的认知和大脑健康。 {{custom_sec.title}} =2' class='main_content_center_left_zhengwen_bao_erji_title main_content_center_left_one_title' style='font-size: 16px;'> {{custom_sec.title}} {{custom_sec.content}} 本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请点击举报。